Una miscela di ammoni quaternari, non un composto solo
Il cloruro di benzalconio è un composto di ammonio quaternario, o più precisamente una miscela di cloruri di alchilbenzildimetilammonio di formula generale [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, dove R è una catena alchilica che nelle fonti consultate va da otto a diciotto atomi di carbonio. L’azoto porta quattro sostituenti e una carica positiva permanente, che non dipende dal pH: è quella carica a decidere gran parte del comportamento della sostanza.
Trattandosi di una miscela, la sua identità sta in una distribuzione e non in una molecola. La monografia della farmacopea statunitense chiede che l’omologo a dodici atomi di carbonio non scenda sotto il 40,0 per cento, quello a quattordici sotto il 20,0 per cento, e che i due insieme facciano almeno il 70,0 per cento del cloruro di alchilbenzildimetilammonio totale, con un titolo complessivo fra il 97,0 e il 103,0 per cento sulla sostanza anidra. Come principio attivo biocida la sostanza compare invece con la sigla ADBAC/BKC (C12-16), numero CE 270-325-2 e numero CAS 68424-85-1, cioè con la distribuzione di catene circoscritta.
Che cosa fa un tensioattivo cationico sulla membrana
La molecola ha una parte idrofila carica e una coda idrocarburica idrofoba: è un tensioattivo, e per la carica dell’azoto è un tensioattivo cationico. La revisione di riferimento su antisettici e disinfettanti descrive una sequenza in tre passaggi: adsorbimento e penetrazione nella parete cellulare, reazione con la membrana citoplasmatica, lipidica o proteica, con disorganizzazione della membrana stessa, e fuoriuscita del materiale intracellulare a basso peso molecolare. Il danno viene definito generalizzato e non specifico, cioè non rivolto a un singolo bersaglio molecolare.
La letteratura misura anche la distanza fra due esiti diversi. Fra 0,5 e 5 milligrammi al litro questi composti sono descritti come batteriostatici e algistatici; fra 10 e 50 milligrammi al litro come microbicidi verso gli stessi gruppi. Sono ordini di grandezza in soluzione acquosa di laboratorio, non dosi d’uso di un prodotto formulato.
I limiti dello spettro del cloruro di benzalconio
Il quadro di attività degli ammoni quaternari ha confini netti e documentati, e tutti si spiegano dal punto di vista del tensioattivo. Il bersaglio è la membrana, quindi ciò che decide l’esito è se la molecola ci arriva. Sui batteri gram positivi l’attività è molto maggiore che sui gram negativi, dove un rivestimento esterno in più si frappone. Sui virus l’effetto riguarda quelli provvisti di rivestimento lipidico, cioè quelli che offrono al tensioattivo un materiale su cui lavorare, e non quelli che ne sono privi. Quando la superficie esterna è cerosa e respinge l’acqua, o quando fra l’esterno e la membrana si interpone il rivestimento di una spora, il contatto non avviene affatto: la letteratura registra allora un’azione micobatteriostatica e sporostatica, cioè un blocco della crescita e non una uccisione. Per un tensioattivo cationico il limite dello spettro è una questione di accesso prima che di potenza.
A questo si aggiunge ciò che abbassa la concentrazione utile nella pratica. La durezza dell’acqua, con calcio e magnesio, i tensioattivi anionici e il materiale organico riducono l’attività. Una misura sorprendente riguarda i supporti: la concentrazione di ammonio quaternario in una soluzione può calare fra il 50 e l’83 per cento per assorbimento da parte di panni in cotone e in microfibra, cioè il materiale stesso che la trasporta ne trattiene una parte.
Le norme EN sono metodi di prova, non promesse
Quando accanto a un aggettivo compare una sigla EN, quella sigla nomina una prova con condizioni fissate. La EN 13727:2012+A2:2015, dal titolo Chemical disinfectants and antiseptics, Quantitative suspension test for the evaluation of bactericidal activity in the medical area, è il test quantitativo in sospensione per l’attività battericida in campo medico; la EN 1276:2019 è la prova corrispondente per il settore alimentare, industriale, domestico e delle collettività; sopra entrambe sta la EN 14885, che mette in corrispondenza ogni dichiarazione con il test a cui ha diritto di appoggiarsi.
Anche il perimetro di una prova è dichiarato. La EN 13727 esclude dal proprio campo la valutazione contro Legionella negli impianti idrici, contro i micobatteri e contro le spore batteriche, e ammette di provare i prodotti solo a concentrazioni pari o inferiori all’80 per cento, perché l’aggiunta dei microrganismi e della sostanza interferente diluisce comunque il campione. Un esito conforme dice quindi che quel prodotto, a quella concentrazione, per quel tempo di contatto, a quella temperatura e con quella sostanza interferente, ha ridotto la conta di ceppi di laboratorio quanto la norma richiede. Non dice come si comporti su una superficie sporca, con un tempo più breve o con un microrganismo che la prova non prevede.
Il cloruro di benzalconio come conservante
L’Agenzia europea per i medicinali lo descrive come antisettico e disinfettante di ammonio quaternario con azioni e usi simili a quelli degli altri tensioattivi cationici, impiegato anche come conservante antimicrobico. Per la maggior parte dei prodotti acquosi multidose nasali, oftalmici e otologici è il conservante di elezione: è usato nei colliri dagli anni cinquanta ed è ancora il più diffuso nelle soluzioni oftalmiche, a una concentrazione compresa fra lo 0,01 e lo 0,02 per cento. Un’indagine del 2009 su diciassette Stati membri lo ha trovato in circa il 74 per cento delle preparazioni oftalmiche sul mercato europeo, e la stessa agenzia conta oltre duecento medicinali per via nasale e una decina di preparazioni per inalazione che lo contengono.
Sulla tollerabilità oculare il documento di domande e risposte dell’agenzia riporta un quadro non univoco, e va riferito così com’è. Molti dati di letteratura indicano che la sostanza può indurre danno oculare, ma gli studi in vivo sono stati condotti soprattutto sul coniglio e l’estrapolazione all’uomo richiede cautela; uno studio su soluzioni allo 0,005 e allo 0,01 per cento applicate due volte al giorno per un anno in conigli e scimmie non ha mostrato irritazione né danno corneale. Alcuni studi clinici hanno rilevato aumento dell’infiammazione congiuntivale ed effetti sulla cornea, ma i risultati non sono stati coerenti fra loro, e da una revisione di indagini cliniche dedicate non è emersa una prova costante di tossicità. In via precauzionale, per l’uso di lunga durata e nei sottogruppi con lacrimazione alterata o patologie della superficie oculare, sono state proposte formulazioni con altri conservanti o senza conservante. La soglia per dichiararlo nel foglio illustrativo è zero per tutte le vie di somministrazione: va scritto qualunque sia la quantità.
Ammoni quaternari, biguanidi e alcoli
La clorexidina, con cui viene spesso accostato, non è un ammonio quaternario ma una biguanide, e ha una chimica sua. Gli alcoli agiscono denaturando le proteine, hanno bisogno di acqua per farlo, evaporano in fretta e non lasciano residuo, mentre un tensioattivo cationico resta sulla superficie e continua a esserci: sono due comportamenti opposti sullo stesso oggetto.
Sui nomi, benzalconio cloruro e cloruro di benzalconio sono la stessa cosa con le parole invertite, e nelle schede di sicurezza compaiono le sigle BAC e BKC. Vale infine la pena separare due ruoli che la stessa sostanza svolge in contesti distinti: in un disinfettante è il principio attivo del prodotto, in un collirio è l’eccipiente che tiene il flacone multidose in condizioni stabili fra un’apertura e l’altra.
